Роля и място на инхибиторите на тумор некрозис фактор алфа в лечението на ревматоиден артрит-tnfalfa

Нежелани лекарствени реакции

Ингибитор альфа-фактора некроза опухоли

Пациентите с ревматоиден артрит често показват различия по отношение прогресията на заболяването, отговора на прилаганото лечение, поносимостта спрямо Нежелани лекарствени реакции на различните лекарства, които се прилагат.

Търсенето на терапевтични алтернативи при това заболяване е изключително важно за практиката. В настоящото издание Ви предоставяме повече информация за една нова група лекарства - инхибиторите на тумор некрозис фактор алфа (TNFalfa). Познаването на ползите и Нежелани лекарствени реакции при терапията с тези лекарства са необходими за общопрактикуващите лекари, които остават в тесен контакт с пациентите, въпреки че основната терапия се води от специалист ревматолог. Много важно за рационалната терапия е да се прецени кога е моментът на включване на тези лекарства; да се познава профилът на безопасност, който включва някои ограничения и редки, но сериозни Нежелани лекарствени реакции; да се има предвид фактът, че това лечение е много скъпо.

Ревматоидният артрит е системно, имунообусловено заболяване, протичащо хронично и водещо до тежки деструкции на засегнатите стави и инвалидизация на болния. Целта на лечението при болни от ревматоиден артрит е забаване на прогресията на заболяването и постигане на ремисия

1). Медикаментозното лечение, което е част от общото лечение се води в следните направления:

1. Нестероидни противовъзпалителни средства. Тази група лекарстване променят хода на болестта и не предотвратяват ставното увреждане.

Тяхната роля е в началото на лечението, когато се цели овладяване на болката и повлияване на отока и другите признаци на възпалителния процес. Така се постига подобряване на функционирането на ставите докато се потвърди окончателно диагнозата и започне ефектът на модифициращите болестта лекарства(1).

НСПВС осъществяват аналгетичните и противовъзпалителни ефекти чрез потискане на ензима циклооксигеназа / СОХ / и намаляване синтезата на простагландините. На потискане на простагландиновата синтеза се дължат и нежеланите лекарствени реакции и специално стомашната и бъбречна токсичност и влошаването на нормалната функция на тромбоцитите.

През последните две десетилетия на ХХ век се установи, че СОХ съществува в две изоензимни форми СОХ-1 и СОХ-2. СОХ-1 е конститутивна,излъчва се в много тъкани и е отговорна за образуване на простагландини,които регулират нормални клетъчни функции. Активността на СОХ-2 се индуцира от възпалителни медиатори и е отговорна за образуване на простагландини, които стимулират възпалителния отговор.

Традиционните НСПВС потискат и двете изоензимни форми / СОХ-1 и СОХ-2 / Мелоксикамът/Loximed ,Melox ,Meloxicam , Melbek, Movalis ,Noflamen , Recoxa ,Movix/и Нимезулидът са НСПВС с действие предимно върху СОХ-2, което подобрява стомашно- чревната поносимост. Напоследък в клиничната практика се внедриха т.нар. коксиби/

♦ целекоксиб,/Celecoxib/-Лекарствени продукти, съдържащи само Celecoxib-Celebrex

♦ рофекоксиб,/Rofecoxib/

♦ еторикоксиб,/Etoricoxib/ -Лекарствени продукти, съдържащи само Etoricoxib-Arcoxia

♦ парекоксиб,

♦ валдекоксиб,

♦ лумиракоксиб/,
които в терапевтични дози потискат избирателно СОХ-2, като същевременно запазват активността на СОХ-1. По тази причина при тях поносимостта от страна на стомашно-чревния тракт е още по-добра.

Кратко време след реалната употреба на коксибите в практиката се проявиха Нежелани лекарствени реакции-тромботични сърдечно-съдови реакции и сериозни потенциално фатални кожни реакции.

Те станаха причина за оттегляне от пазара на един представител и временно прекратяване на употребата на друг.

За останалите представители бяха утвърдени допълнителни противопоказания и специални мерки при употреба.

Придържането към актуалните критерии за медицина, базирана на доказателствата, наложи преразглеждане на наличните данни за безопасност на конвенционалните нестероидни противовъзпалителни средства. Наред с напомнянето на известните Нежелани лекарствени реакции се утвърди становището, че те също, както и коксибите трябва да бъдат използвани в най-ниската възможна доза за възможно най-кратък срок.

Поради задръжката на течности, свързана с приложението им бе обърнато специално внимание за пациенти със сърдечно-съдови заболявания.

Наблюдението на двете групи представители на нестероидните противовъзпалителни средства продължава и е необходимо лекарите да познават и да се придържат към актуалните препоръки (2) за Нежелани лекарствени реакции. Към момента те могат да бъдат консултирани на интернет страницата на ИАЛ: www.bda.bg/лекарствена безопасност/съобщения.

2. Синтетични модифициращи болестта антиревматични лекарства /МБАЛ/.

Този термин се отнася за група лекарства, принадлежащи към различни химични класове, които повлияват свръхактивираната имунореактивност и възпалението. Към тях се отнасят:
♦ methotrexate

♦ sulfasalazine/ Лекарствени продукти, съдържащи само Sulfasalazine-Salazopyrin EN, Sulfasalazin EN/

♦ chloroquine/Лекарствени продукти, съдържащи само Chloroquine- Resochin/

♦ cyclosporine/Лекарствени продукти, съдържащи само Ciclosporin- Equoral,Sandimmun ,Ciclosporin Alkaloid,Ciclo/

♦ azathioprine/Лекарствени продукти, съдържащи само Azathioprine- Azathioprine, Imuran/

♦ D penicillamine/Лекарствени продукти, съдържащи само Penicillamine- Cuprenil /

♦ leflunomide

♦ златни соли

МБАЛ намаляват симптомите и проявите на зяболяването, намаляват или предотвратяват ставната деструкция и така запазват структурата и функционирането на ставите при болни с ревматоиден артрит. Целта на лечението с МБАЛ е намеса в хода на болестта преди ставите да са увредени. Затова времето на започване на лечението с тях е от решаващо значение. Препоръчва се те да бъдат включени в лечението по възможност веднага след поставяне на диагнозата. По тази причина важно послание към общопрактикуващите е стремежът към ранно диагностично изясняване на пациенти със съмнение за ревматоиден артрит и пренасочване за специализирано лечение преди настъпване на необратимите увреждания.

Практиката показа, че отговорът на лечение с един представител на МБАЛ често е недостатъчен и по-висока ефективност се постига при комбинирана терапия. Няма единно становище с кой лекарствен продукт е най добре да сезапочне лечението.
Стратегията на включването е обект на консенсуси, които се изработват на местно ниво. Тя отчита индивидуалните характеристики на конкретния болен, развоя на заболяването и характерните данни за Нежелани лекарствени реакции при различните представители(1).

3. Нови лекарства за лечението на ревматоиден артрит от биологичен произход (биологични модифициращи болестта антиревматични лекарства).

През последните години в клиничната практика се въведоха няколко нови лекарства за лечение на ревматоидния артрит от биологичен произход.

Три от тях - etanercept, infliximab и adalimumab - потискат действието на туморнекротизиращия фактор /TNFalfa/, а едно - anakinra - на интерлевкин-1(все още няма разрешение за употреба у нас).
Цитокинът тумор некрозис фактор алфа /TNFalfa/ играе ключова роля в патогенезата на много хронични възпалителни и ревматоидни заболявания. Той се свързва с клетъчните повърхностни рецептори р55 и р75 на клетките на синовиалната обвивка, стимулира разрастването им и образуванетно на възпалителни медиатори.

Свръх експресията на TNFalfa действа като водач на възпалителния процес, който постепено разрушава хрущяла и костта на ставите при болни от ревматоиден артрит. Инхибирането на TNFalfa води до значимо клинично подобрение и намаляване на уврежданията.

Място в терапията на инхибитори на TNFalfa.
Към момента ефективността при лечение на ревматоиден артрит и бързото подобряване на качеството на живот са доказани за инхибиторите на TNFalfa, но те не са средство на първи избор. Необходими са още проучвания за уточняване на дългосрочния профил на безопасност. Продължават проучванията, които ще дадат категорични доказателства кога е най-подходящият момент за включването в терапията и кои са най-удачните комбинации за съвместно лечение(3).

Днес TNFalfa инхибиторите се препоръчват за лечение на тежък ревматодиен артрит, който е в активна фаза и след неуспех на адекватно приложени синтетични модифициращи болестта лекарства. Според международни консенсуси към лечение с инхибитори на TNFalfa се пристъпва след неуспех на лечение с две средства от групата на МБАЛ, когато те са приложени в достатъчна доза и достатъчно продължително.
Поради високата цена на лекарствата, принадлежащи към групата на TNFalfa инхибиторите, лекарствената политика на много страни препоръчва и още по-сериозни ограничения. Например в Австралия се изчаква неуспешно приложение на 4 МБАЛ включително метотрексат и тройна комбинация болестмодифициращи лекарства, преди да се реимбурсира лечение с TNFalfa инхибитори(4). Ефикастността и безопасността на TNFalfa инхибиторите е доказана в клинични проучвания, при приложение като монотерапия и в комбинация с метотрексат и с други модифициращи болестта лекарства. Infliximab/Remicade/ e показан само като комбинирана терапия с метотрексат. Употребата на TNFalfa инхибиторите се свързва със значимо подобрение на общата симптоматика (по-специално засилване на енергичността и намаляване на чувството за лесна уморяемост); проявите на болестта; функциите на засегнатите стави и качеството на живот. За сега няма доказателства за превъзходството на който и да е представител пред другите. Неуспехът на лечението с един от тях не изключва повлияването от някой от другите (4).

Нежелани лекарствени реакции

Най-честите нежелани реакции, характерни за TNFalfa са реакциите на мястото на приложение(по-често те касаят представителите за субкутанно приложение) (3). Обикновено те не са тежки и са лесно лечими. Макар и редки по честота на поява при лечението с инхибитори на TNFalfa са описани сериозни Нежелани лекарствени реакции:
• Септичен артрит, опортюнистични инфекции като пневмоцистоза и туберкулоза; податливост на инфекции и реактивиране на латентна туберкулоза. Според някои терапевтични консенсуси преди началото на лечението болните трябва да бъдат подложени на скринингови изследвания - манту и рентген на бял дроб.

При наличие на активна и/или упорита инфекция прилoжението не се препоръчва.
• Има съобщения за Нежелани лекарствени реакции -демиелинизиращи нарушения като реактивиране на мултиплена склероза и неврит на очния нерв.

Пациенти с потвърдена такава диагноза не следва да започват лечение с инхибитор на TNFalfa/Лекарствени продукти, съдържащи само C1-esterase inhibitor- Berinert/.

• Увеличаване на честотата на лимфопролиферативни
заболявания- Ходжкинови и Неходжкинови лимфоми са описани при пациенти с ревматоиден артрит, специално при висока активност на заболяването. Трябва да се напомни също, че честотата на тези Нежелани лекарствени реакции е висока и при пациенти, лекувани с метотрексат.

Днес се счита, че инхибиторите на TNFalfa могат да засилят този риск, но за уточняването и характеризирането му се изисква проследяване на допълнителни контролирани клинични проучвания.

Към момента няма доказателства за това, че инхибиторите на TNFalfa могат да увеличат риска от Нежелани лекарствени реакции-възникване на други малигнени процеси или влошаване, при вече съществуващ малигнен процес,но наблюдението в това направление продължава(3).

• Развитието на антинуклеарни антитела и антитела срещу двойноверижна ДНК е съобщавано при лечение с инхибиторите на TNFalfa, но лупус подобните синдроми са много по-редки и претърпяват обратно развитие след спиране на лечението. Появата на клинични признаци на Нежелани лекарствени реакции-лекарствено индуциран лупус изисква прекратяване на лечението.
• Други редки съобщения за Нежелани лекарствени реакции касаят влошаване на конгестивна сърдечна недостатъчност. Наблюдавана е дозова зависимост. Необходимо е при пациенти с предсъществуваща сърдечна недостатъчност приложението на инхибиторите на TNFalfa да бъде добре обмислено.
• Панцитопения и апластична анемия също са сред рядко съобщаваните Нежелани лекарствени реакции. Инхибиторите на TNFalfa не трябва да се употребяват при пациенти с активен хепатит В. Няма достатъчно проучвания на безопасността при пациенти с хроничен хепатит В и С(3).Няма достатъчно доказателства за категоричен съвет по отношение лечението с инхибиторите на TNFalfa при настъпила бременност. Обичайното поведение до сега е спиране на терапията. Алтернативите на поведението в тези случаи трябва да се обсъждат с пациентите. Добрата практика изисква това обсъждане да бъде документирано(3).

Представители:

Etanercept e рекомбинантна версия на разтворимия рецептор TNFalfa. Разтворимите рецептори на TNFalfa / sTNFRs / са регулаторни рецептори на възпалителната активност на TNFalfa. Описват се като съкратена версия на мембранните рецептори за TNFalfa. Ролята им е да предотвратят достъпа на TNFalfa до р55 и р75 рецепторите и по този начин да потиснат възпалителната му активност. Предполага се, че при ревматоидния артрит sTNFRs са намалени, поради което е възможно усилено свързване на TNFalfa към собствените му рецептори / р55 и р75 / и предизвикване на възпаление. Etanercept е компетитивен инхибитор на свързването на TNFalfa към р55 и р75.
При ревматоидния артрит се използва самостоятелно или в съчетание с methotrexate, при болни, които не са се повлияли от терапия с methotrexаte или други МБАЛ. Прилага се подкожно по 25 mg 2 пъти седмично. Времето на полуживот е 4,8 дни. Прекъсването на самостоятелното лечение с Etanercept/Enbrel/ може да доведе до рецидив след около 1 месец.

Разрешен за употреба лекарствен продукт: Enbrel (INN Etanercept) powd.inj. 25mg + solv. x 4; powd. inj. vial 25 mg + solv. pre-filled syr. x 4;
Wyeth-Lederle Pharma GmbH

Разрешени индикации:

Самостоятелно или в комбинация с methotrexate за лечение на активен ревматоиденm артрит при възрастни, когато липсва адекватен отговор на модифициращи болестта антиревматични лекарства, вкл. methotrexate (освен в случаите, когато е противопаказан).
За лечение на тежък, активен и прогресиращ ревматоиден артрит при възрастни пациенти, нелекувани с methotrexate.
Лечение на ювенилен хроничен артрит, протичащ с полиставно засягане на деца на възраст от 4 до 17 години, при които липсва адекватен отговор или са показали непоносимост към лечение с methotrexate.
Лечение на активен и прогресивен псориатичен артрит при възрастни, след неадекватен отговор на предшестваща модифицираща заболяването терапия.
Лечение на тежък, активен анкилозиращ спондилит при възрастни след неадекватен отговор на конвенционална терапия.
Лечение на умерен до тежък плаков псориазис при възрастни, лекувани неуспешно или с противопоказания, или непоносимост към друг вид системна терапия,вкл. cyclosporin, methotrexate или PUVA.

Infliximab e химерично човешко / мишо моноклонално антитяло, което се свързва с TNFalfa и го неутрализира. Прилага се в двучасова венозна инфузия в доза 3mg / kg при болни неповлияли се от лечение със синтетични МБАЛ. В течение на 6 седмици се правят три вливания, а след това като поддържащо лечение едно вливане през 8 седмици. Комбинира се с methotrexate. Времето на полуживот е 9,5 дни.
Разрешен за употреба лекарствен продукт : Remicade (INN Infliximab) powd.inf.100mg x 1Schering - Plough Central East AG,

Разрешени показания:

Ревматоиден артрит: за лечение на признаците и симптомите,както и подобряване на физическата дейност при пациенти с активна форма на ревматоиден артрит, когато няма адекватно повлияване от медикаменти, модифициращи болестта, включително метотрексат. При тази група пациенти е наблюдавана редукция в степента на прогресия на ставната увреда,доказана рентгенологично. Ефикасността и безопасността са изследвани само при комбинирано лечение с метотрексат.

Болест на Crohn: лечение на тежка форма на болест на Crohn в активен стадий, при пациенти, които не са се повлияли от лечение с кортикостероиди и/или имуносупресори, независимо че то е провеждано с адекватни дози и продължителност; лечение на фистулизираща форма на болест на Crohn при пациенти, които не са се повлияли от конвенционално лечение, независимо че то е провеждано с адекватни дози и продължителност.

Анкилозиращ спондилит: Лечение на анкилозиращ спондилит при пациенти с тежки аксиални симптоми, повишени серологични маркери на възпалително действие и които реагират неадекватно на конвенционална терапия.
Adalimumab e изцяло човешко анти-TNFalfa / IgG1 / моноклонално антитяло. Прилага се като подкожна инжекция 40 мг през седмица. Често се съчетава с methotrexate. Времето на полуживот е 12-14 дни.
Разрешен за употреба лекарствен продукт : Humira
(INN Adalimumab) sol. inj. pre-filled syr. 0,8 ml x 1; x 2;
Abbott GmbH & Co KG

Разрешени показания:

Humira е показан за намаляване на симптоматиката и спиране на прогресивния ход на структурните промени при възрастни пациенти,страдащи от активна, умерено изразена до тежка форма на ревматоиден артрит, тогава, когато отговорът към модифициращите заболяването антиревматични медикаменти е недостатъчен. Може да се използва самостоятелно или в комбинация с метотрексат и/или други, модифициращи заболяването противоревматоидни лекарства.Anakinra (за сега неразрешен за употреба в България) представлява интерлевкин-1 рецепторен антагонист / IL-1 ra /. Интерлевкин-1 е провъзпалителен цитокин, образуван първично от макрофагите, който отчасти е отговорен за ставниите деструкции при ревматоидния артрит. В синовиалната лигавица на здрави и болни от ревматоиден артрит се открива естествен антагонист на IL-1. Прилага се като еднократна инжекция ежедневно. Нежелани лекарствени реакции: гадене,диарии, коремни болки. Комбинирането му с други биологични МБАЛ увеличава значителна риска от тежки инфекции.

В заключение: Разработването на биологични МБАЛ е безспорна придобивка за болните с ревматоиден артрит. Контролирани клинични проучвания показват,че инхибиторите на TNFalfa (etanercept/Enbrel/,infliximab и adalimumab) значимо намаляват симптомите и проявите , подобряват качеството на живот и намаляват радиологично видимите увреждания при пациенти с ревматоидни заболявания.
Употребата на този вид лекарства се съпътства от Нежелани лекарствени реакции, произтичащи от инжекционния начин на приложение - типични за интравенозно и съответно субкутанно приложение при различните представители. За всички тях е характерен и повишеният риск от инфекции (особено реактивиране на туберкулоза). Продължителни клинични проучвания са заложили като цел проследяването и уточняването на други сериозни Нежелани лекарствени реакции като: повишен риск от лимфопролиферативни заболявания; развитие на лупус еритематодес подобни синдроми и демиелинизация, включваща неврит на очния нерв и реактивиране на мултиплена склероза. Инхибиторите на TNFalfa са скъпи лекарства (годишното лечение е над 22 000 лева). При някои пациенти се налага продължително лечение, за да бъдат задържани постигнатите ползи, макар да се разчита и на други имуносупресивни лекарства.
Литература:
1. Ревматоиден артрит, проф. Н. Беловеждов Практически справочник за диагноза, диференциална диагноза и лечение на ревматичните болести. 2004 г.
2. EMEA public statements 28.06.2005 20.10 2005
3. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumor necrosis factor alfa blocking agents and interleukin-1 receptor antagonist for the treatment of rheumatic diseases 2004 D E Furst, et all Ann Rheum Dis 2004 ; 63 suppl 2
4. Tumor necrosis factor inhibitors Peter T Nash and Timothy h J Florin MJA 2005 183(4).

http://www.bda.bg/